Nella ricerca sull'Alzheimer, dove numerosi tentativi terapeutici si sono infranti contro la complessità della malattia, emerge un approccio radicalmente diverso: intervenire prima che i sintomi si manifestino. Un gruppo di ricercatori della Northwestern University ha identificato una sottospecie finora sconosciuta di oligomeri beta-amiloidi particolarmente tossici, che sembra innescare i primissimi cambiamenti cerebrali della patologia. La scoperta, pubblicata sulla rivista Alzheimer's and Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, apre prospettive concrete per una vera prevenzione farmacologica della demenza più diffusa al mondo.
Il composto sperimentale NU-9, sviluppato dal professor Richard Silverman presso il Dipartimento di Chimica della Northwestern University, ha dimostrato di ridurre drasticamente questa specifica sottospecie tossica in un modello murino pre-sintomatico di Alzheimer. Silverman, già noto per aver inventato il pregabalin (commercializzato come Lyrica) per il trattamento della fibromialgia e del dolore neuropatico, ha concepito NU-9 circa quindici anni fa nell'ambito di un progetto più ampio volto a individuare piccole molecole capaci di prevenire l'accumulo di proteine tossiche nelle malattie neurodegenerative. Nel 2021, il farmaco aveva già mostrato efficacia nei modelli animali di sclerosi laterale amiotrofica (SLA), eliminando le proteine tossiche SOD1 e TDP-43, e nel 2024 ha ricevuto l'autorizzazione dalla Food and Drug Administration statunitense per iniziare trial clinici sull'uomo per questa patologia.
La ricerca guidata da Daniel Kranz, recente dottorando del programma Interdisciplinary Biological Sciences, si è concentrata sugli eventi molecolari che precedono di decenni la comparsa dei sintomi cognitivi. Gli scienziati hanno somministrato quotidianamente NU-9 per via orale a topi geneticamente predisposti all'Alzheimer, ma ancora privi di manifestazioni cliniche, per un periodo di 60 giorni consecutivi. I risultati hanno mostrato una riduzione significativa dell'astrogliosi reattiva precoce, una reazione infiammatoria che tipicamente inizia molto prima della perdita di memoria. Inoltre, il numero di oligomeri beta-amiloidi tossici legati agli astrociti – cellule a forma di stella che proteggono i neuroni e regolano l'infiammazione – è crollato drammaticamente.
L'aspetto più innovativo dello studio riguarda l'identificazione di una sottospecie specifica di oligomeri beta-amiloidi, denominata ACU193+ poiché rilevabile tramite l'anticorpo monoclonale ACU193. Per decenni la comunità scientifica ha considerato gli oligomeri beta-amiloidi genericamente più tossici delle fibrille amiloidi che formano le placche caratteristiche dell'Alzheimer avanzato. Tuttavia, i ricercatori della Northwestern hanno dimostrato che non tutti gli oligomeri sono ugualmente dannosi. La sottospecie ACU193+ compare precocemente all'interno di neuroni stressati e successivamente sembra migrare sulla superficie degli astrociti circostanti. Quando questi oligomeri si legano agli astrociti, innescano una cascata infiammatoria che si propaga attraverso il cervello molto prima che inizi il declino cognitivo.
Il meccanismo d'azione di NU-9 si basa sul ripristino di un sistema cellulare di smaltimento delle proteine tossiche che risulta compromesso nelle malattie neurodegenerative. Come ha spiegato William Klein, professore di neurobiologia alla Northwestern e cofondatore di Acumen Pharmaceuticals, "sia nella SLA che nell'Alzheimer le cellule soffrono per l'accumulo di proteine tossiche. Le cellule possiedono un meccanismo per eliminare queste proteine, ma questo sistema viene danneggiato nelle malattie degenerative. NU-9 ripristina il percorso che salva la cellula". Klein è anche coautore senior dello studio e supervisore del lavoro di Kranz; la sua azienda ha sviluppato un anticorpo monoclonale terapeutico attualmente in fase di sperimentazione clinica che mira proprio alla sottospecie di oligomeri identificata in questa ricerca.
Gli effetti del farmaco si sono estesi a multiple regioni cerebrali, indicando un'azione antinfiammatoria sistemica a livello cerebrale. È stata inoltre osservata una marcata riduzione di una forma anomala della proteina TDP-43, un marcatore caratteristico delle malattie neurodegenerative associato ai deficit cognitivi. Gli astrociti, che normalmente fungono da primi soccorritori del cervello, quando spinti in uno stato reattivo diventano distruttivi: danneggiano le sinapsi, rilasciano molecole infiammatorie e accelerano la neurodegenerazione. Bloccare questo processo potrebbe rappresentare una delle strategie più efficaci per rallentare la progressione dell'Alzheimer.
Il paradigma proposto dai ricercatori della Northwestern richiama le strategie di intervento precoce consolidate nella prevenzione cardiovascolare e oncologica. Come ha sottolineato Silverman, fondatore della startup Akava Therapeutics che sta commercializzando NU-9 (rinominato AKV9), "la maggior parte delle persone è abituata a monitorare i livelli di colesterolo. Un colesterolo elevato non significa che si avrà un infarto a breve, ma è il momento di assumere farmaci per abbassarlo e prevenire quell'evento futuro. NU-9 potrebbe svolgere un ruolo simile: se qualcuno presenta un biomarcatore che segnala l'Alzheimer, potrebbe iniziare ad assumere il farmaco prima della comparsa dei sintomi".
La prospettiva di una profilassi farmacologica dell'Alzheimer si intreccia con i progressi nella diagnostica precoce. Attualmente sono in fase di sviluppo diversi test ematici per l'identificazione precoce della malattia, basati sulla rilevazione di biomarcatori specifici nel sangue periferico. La combinazione tra diagnostica anticipata e farmaci capaci di bloccare la cascata patologica rappresenta l'orizzonte terapeutico più promettente. Lo studio è stato finanziato dal National Institute of Health attraverso il grant AG061708.
Il team di ricerca sta ora testando NU-9 in ulteriori modelli sperimentali di Alzheimer, incluso un modello animale di malattia a esordio tardivo che riflette più fedelmente l'invecchiamento umano tipico. I ricercatori intendono inoltre seguire gli animali per periodi più prolungati per determinare se i sintomi si sviluppano negli animali trattati ed esaminare come l'intervento precoce con NU-9 influenzi nel tempo la memoria e la salute neuronale. Kranz ha sottolineato l'importanza cruciale della tempistica: "L'Alzheimer inizia decenni prima della comparsa dei sintomi, con eventi precoci come l'accumulo di oligomeri beta-amiloidi tossici all'interno dei neuroni e l'attivazione reattiva delle cellule gliali, molto prima che la perdita di memoria diventi evidente. Quando i sintomi emergono, la patologia sottostante è già avanzata. Questo è probabilmente il motivo principale per cui molti trial clinici sono falliti: sono iniziati troppo tardi".
