La risposta del sistema immunitario alle infezioni varia enormemente da individuo a individuo, un fenomeno emerso con particolare evidenza durante la pandemia di COVID-19. Mentre alcune persone sviluppano sintomi lievi, altre affrontano forme severe della stessa malattia. Questa diversità nella risposta immunitaria è determinata da una complessa interazione tra patrimonio genetico ereditato e storia personale di esposizioni ambientali, vaccinazioni e infezioni pregresse. Un team del Salk Institute ha ora realizzato il primo atlante epigenetico completo che documenta come questi due fattori – natura e esperienza – influenzino in modo distinto i diversi tipi di cellule immunitarie, aprendo prospettive inedite per terapie personalizzate.
Lo studio, pubblicato su Nature Genetics il 27 gennaio 2026, ha coinvolto l'analisi di campioni ematici provenienti da 110 individui con background genetici diversificati e storie personali di esposizione a patogeni e sostanze ambientali altrettanto variegate. Il campione includeva persone che avevano contratto influenza, HIV-1, MRSA, MSSA e SARS-CoV-2, individui vaccinati contro l'antrace e soggetti esposti a pesticidi organofosfati. I ricercatori hanno esaminato quattro principali tipologie di cellule immunitarie: linfociti T e B, responsabili della memoria immunologica a lungo termine, e monociti e cellule natural killer, che invece garantiscono risposte rapide alle minacce immediate.
La chiave metodologica della ricerca è stata la capacità di distinguere le modificazioni epigenetiche legate alla genetica ereditata – denominate gDMR (regioni differenzialmente metilate geneticamente) – da quelle derivanti dalle esperienze di vita, chiamate eDMR (regioni differenzialmente metilate esperienziali). L'epigenoma, l'insieme dei marcatori molecolari che si attaccano al DNA senza modificarne la sequenza, funziona come un interruttore che accende o spegne specifici geni in ogni cellula. A differenza del DNA, che rimane stabile, questi marcatori epigenetici possono cambiare nel tempo in risposta agli stimoli ambientali.
Joseph Ecker, professore presso il Salk Institute, direttore della Salk International Council Chair in Genetics e ricercatore del Howard Hughes Medical Institute, spiega che le cellule immunitarie conservano una registrazione molecolare sia dei nostri geni sia delle nostre esperienze di vita, e queste due forze plasmano il sistema immunitario in modi molto differenti. I risultati hanno rivelato che queste due categorie di modificazioni tendono a manifestarsi in regioni distinte dell'epigenoma: i cambiamenti geneticamente ereditati si concentrano prevalentemente vicino a regioni geniche stabili, particolarmente nelle cellule T e B dalla lunga durata, mentre le modificazioni legate all'esperienza si localizzano nelle regioni regolatorie flessibili che controllano le risposte immunitarie rapide.
Questa distribuzione spaziale suggerisce che il patrimonio genetico stabilisca i programmi immunitari di base a lungo termine, mentre le esperienze di vita calibrino finemente come le cellule immunitarie reagiscono a situazioni specifiche. Wubin Ding, ricercatore postdottorale nel laboratorio di Ecker e co-primo autore dello studio, sottolinea come i varianti genetici associati alle malattie operino frequentemente modificando la metilazione del DNA in specifiche tipologie di cellule immunitarie. Questa scoperta permette di iniziare a identificare quali cellule e quali percorsi molecolari potrebbero essere compromessi dai geni di rischio per determinate patologie, aprendo potenzialmente nuove strade per terapie più mirate.
Il catalogo epigenetico sviluppato dai ricercatori rappresenta una risorsa fondamentale per la ricerca futura sia sulle malattie infettive sia su quelle genetiche. Manoj Hariharan, senior staff scientist nel laboratorio di Ecker e co-primo autore, evidenzia come le firme epigenetiche identificate offrano una mappa stradale per classificare e valutare situazioni cliniche quando, di fronte a un paziente malato, non è immediatamente chiara né la causa né la potenziale gravità della condizione. La possibilità di distinguere i marcatori epigenetici ereditati da quelli acquisiti potrebbe trasformare la diagnostica e la prognosi clinica.
Le implicazioni pratiche di questa ricerca si estendono alla medicina personalizzata e alle strategie di prevenzione di precisione. Con l'espansione del database attraverso l'inclusione di ulteriori campioni di pazienti, diventerà possibile predire come specifici individui potrebbero rispondere a future infezioni. Nel caso del COVID-19, ad esempio, se i dati di un numero sufficiente di pazienti rivelassero che i sopravvissuti condividono un eDMR protettivo comune, i medici potrebbero analizzare le cellule immunitarie di un paziente appena infettato per verificare la presenza di questo marcatore protettivo. In sua assenza, si potrebbe intervenire sui percorsi regolatori correlati per migliorare l'esito clinico.
Wenliang Wang, staff scientist nel laboratorio di Ecker e co-primo autore, inquadra la ricerca nel contesto del dibattito di lunga data tra natura e cultura: entrambi i fattori – eredità genetica e ambiente – ci influenzano, e questo studio ha permesso di chiarire esattamente come si manifestino nelle cellule immunitarie e come informino la nostra salute. La prospettiva futura delineata da Wang è particolarmente ambiziosa: con l'espansione delle coorti studiate e il perfezionamento dei modelli predittivi, potrebbe diventare possibile anticipare la reazione di un individuo a un'infezione anche prima dell'esposizione, utilizzando il genoma per prevedere l'impatto sull'epigenoma e quindi sui sintomi clinici.
