Ovviamente non possono mancare malesseri di vario tipo, che possono essere causati dall'ingestione di carne non cotta e di acqua non purificata, ma anche dai danni di nemici infetti - come i ghoul e gli scarafaggi radioattivi, e dall'assunzione di droghe o sostanze pericolose.
Quando si viene contagiati compare un avviso sullo schermo. Per scoprire ulteriori dettagli bisogna navigare nella sezione Stato della scheda Dati del Pip-Boy e premere il grilletto destro per vedere gli effetti attivi. Per curarvi dovrete creare il giusto antibiotico, o comprarlo dai dottori. Se pensavate che un sonnellino sarebbe stato sufficiente dovrete ricredervi.