Cimentarsi in questo gioco non è un'impresa senza speranza, almeno non tanto quanto affrontare il vero Tyson dei tempi d'oro sul ring, ma è senz'altro un titolo difficilissimo. In Mike Tyson's Punch Out! dovete giocare nei panni di Little Mac, che deve affrontare diversi atleti grossi il doppio di lui; vincere significa scalare la classifica e arrivare a fronteggiare proprio Mike. Se si perde anche una sola volta bisogna ricominciare da capo. Battere Mike Tyson invece significa onore e gloria per anni.