La scoperta che le cellule tumorali possano trasformarsi radicalmente sotto la pressione fisica dell'ambiente circostante apre nuove prospettive nella comprensione dei meccanismi di metastasi del cancro. Uno studio innovativo condotto da ricercatori del Ludwig Institute for Cancer Research di Oxford e del Memorial Sloan Kettering Cancer Center ha dimostrato che non sono solo i processi interni cellulari a guidare i cambiamenti epigenetici nelle cellule cancerose, ma anche le forze meccaniche esercitate dai tessuti circostanti. Questa rivelazione potrebbe spiegare perché molte terapie oncologiche, pur colpendo efficacemente le cellule in rapida divisione, falliscono nel contrastare quelle che hanno sviluppato capacità invasive.
La metamorfosi cellulare sotto pressione
Utilizzando un modello sperimentale di melanoma nel pesce zebra, i ricercatori hanno osservato un fenomeno sorprendente: quando le cellule tumorali si trovano fisicamente confinate dai tessuti adiacenti, attivano un programma genetico completamente diverso. Invece di continuare a moltiplicarsi rapidamente, queste cellule sviluppano quello che gli scienziati definiscono un programma di "invasione neuronale", acquisendo la capacità di migrare e infiltrarsi nei tessuti circostanti.
Il professor Richard White dell'Università di Oxford, che ha guidato la ricerca, spiega come "le cellule cancerose possano rapidamente alternare tra stati diversi, a seconda dei segnali presenti nel loro ambiente". Questa flessibilità rappresenta una sfida importante per i trattamenti, poiché le terapie mirate alle cellule in rapida divisione potrebbero non intercettare quelle che sono passate a un fenotipo invasivo e resistente ai farmaci.
Il ruolo centrale della proteina HMGB2
Al centro di questa trasformazione si trova HMGB2, una proteina capace di piegare il DNA che risponde allo stress meccanico del confinamento legandosi alla cromatina. Questo legame altera il modo in cui il materiale genetico viene impacchettato, esponendo regioni del genoma associate all'invasività e rendendole disponibili per l'espressione genica. Le cellule con alti livelli di HMGB2 diventano così meno proliferative ma più invasive e resistenti ai trattamenti.
La ricerca ha inoltre rivelato come le cellule di melanoma si adattino a questa pressione esterna rimodellando il proprio scheletro interno, formando una struttura simile a una gabbia attorno al nucleo. Questo scudo protettivo coinvolge il complesso LINC, un ponte molecolare che connette lo scheletro cellulare all'involucro nucleare, proteggendo il nucleo dalla rottura e dai danni al DNA causati dallo stress da confinamento.
Implicazioni per le future terapie
I risultati dello studio, pubblicati sulla prestigiosa rivista Nature, evidenziano il ruolo cruciale del microambiente tumorale nel modellare il comportamento delle cellule cancerose. Dimostrando come i segnali fisici possano spingere le cellule a riorganizzare il proprio citoscheletro, nucleo e architettura genomica per alternare tra stati di crescita e invasione, la ricerca suggerisce nuove strategie terapeutiche.
"Identificando i fattori coinvolti in questo cambiamento, speriamo di riuscire a sviluppare terapie che prevengano o addirittura invertano la trasformazione invasiva", conclude White. L'aspetto più significativo della scoperta risiede nella dimostrazione che lo stress fisico può agire come un potente e sottovalutato motore di cambiamento epigenetico, aprendo la strada a approcci terapeutici che tengano conto non solo della biologia molecolare delle cellule tumorali, ma anche delle condizioni fisiche in cui esse operano.
