La cromotripsi rappresenta uno degli eventi genetici più catastrofici che possano verificarsi all'interno di una cellula tumorale: un cromosoma si frantuma improvvisamente in decine o centinaia di frammenti, che vengono poi riassemblati in sequenza errata, creando un rimescolamento genomico di portata tale da accelerare drammaticamente l'evoluzione del cancro e la sua resistenza ai trattamenti. Sebbene questo fenomeno sia stato riconosciuto oltre un decennio fa come una delle principali forze che guidano la progressione tumorale, fino ad oggi nessuno era riuscito a identificare il fattore molecolare che innesca questa catastrofe cromosomica. Un gruppo di ricercatori dell'Università della California San Diego ha finalmente scoperto l'enzima responsabile, aprendo la strada a nuove strategie terapeutiche contro alcuni dei tumori più aggressivi.
La scoperta, pubblicata sulla rivista Science, individua nell'enzima N4BP2 il principale responsabile della frammentazione cromosomica che caratterizza la cromotripsi. Questo processo, a differenza dell'accumulo graduale di mutazioni tipico della maggior parte dei tumori, genera alterazioni genetiche su vasta scala in un singolo episodio catastrofico, permettendo alle cellule cancerose di evolversi con una velocità straordinaria. Circa un tumore su quattro mostra segni di cromotripsi, con percentuali ancora più elevate in alcuni tipi di cancro: quasi tutti gli osteosarcomi, un tumore osseo particolarmente aggressivo, presentano evidenze di questo fenomeno, così come molti tumori cerebrali.
Per identificare l'enzima colpevole, il team guidato da Don Cleveland, professore di medicina cellulare e molecolare presso la UC San Diego School of Medicine, ha utilizzato un approccio di screening basato sull'imaging per esaminare sistematicamente tutti gli enzimi nucleasi umani noti e previsti. Le nucleasi sono proteine in grado di tagliare i filamenti di DNA, ma fino ad oggi non era chiaro quale di esse fosse responsabile della distruzione cromosomica. Monitorando il comportamento di ciascun enzima in cellule tumorali vive, i ricercatori hanno osservato che N4BP2 possedeva una capacità unica: quella di penetrare nei micronuclei e frammentare il DNA al loro interno.
I micronuclei sono piccoli compartimenti cellulari fragili che si formano quando errori durante la divisione cellulare intrappolano singoli cromosomi al di fuori del nucleo principale. Quando la membrana di un micronucleo si rompe, il cromosoma rimane esposto e vulnerabile all'attacco enzimatico. Ksenia Krupina, prima autrice dello studio e ricercatrice postdottorale presso UC San Diego, ha condotto esperimenti che hanno dimostrato non solo una correlazione tra N4BP2 e cromotripsi, ma una vera e propria relazione causale.
L'analisi di oltre 10.000 genomi tumorali appartenenti a diversi tipi di cancro ha confermato l'importanza clinica di questa scoperta. I tumori con livelli più elevati di attività di N4BP2 mostravano significativamente più cromotripsi e riarrangiamenti strutturali su larga scala. Questi stessi tumori presentavano anche quantità aumentate di DNA extracromosomico (ecDNA), frammenti circolari di DNA che spesso trasportano geni promotori del cancro e sono strettamente associati a crescita aggressiva e resistenza alle terapie.
I tumori ricchi di ecDNA rappresentano una delle sfide terapeutiche più ardue in oncologia, tanto che il fenomeno è stato inserito tra le Cancer Grand Challenges dal National Cancer Institute e da Cancer Research UK. I nuovi risultati suggeriscono che l'ecDNA non sia un fenomeno separato, ma piuttosto una conseguenza della cromotripsi. Posizionando N4BP2 all'inizio di questa cascata di eventi, lo studio evidenzia un punto di intervento cruciale per comprendere e potenzialmente controllare alcune delle forme più instabili e pericolose di instabilità genomica nei tumori.
Cleveland sottolinea che comprendere ciò che innesca la cromotripsi offre un nuovo modo di pensare a come fermarla. Mirando a N4BP2 o alle vie molecolari che attiva, potrebbe essere possibile limitare il caos genomico che permette ai tumori di adattarsi, recidivare e sviluppare resistenza ai farmaci. La ricerca, finanziata in parte dai National Institutes of Health, rappresenta un progresso significativo nella comprensione dei meccanismi molecolari alla base dell'evoluzione tumorale e apre prospettive concrete per lo sviluppo di terapie mirate contro cancri particolarmente aggressivi e difficili da trattare.
Ulteriori studi saranno necessari per tradurre questa scoperta fondamentale in strategie terapeutiche applicabili clinicamente, ma l'identificazione di N4BP2 come l'innesco molecolare della cromotripsi fornisce finalmente un bersaglio concreto contro uno dei processi più destabilizzanti nell'evoluzione dei tumori. La possibilità di intervenire precocemente in questa catena di eventi potrebbe rivelarsi determinante per rallentare la progressione tumorale e migliorare l'efficacia dei trattamenti esistenti, specialmente nei pazienti affetti da neoplasie caratterizzate da elevata instabilità genomica.
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