La ricerca di un trattamento efficace per depressione e ansia rappresenta oggi una delle sfide più complesse della medicina. Nonostante questi disturbi colpiscano complessivamente oltre 600 milioni di persone nel mondo - circa l'8% della popolazione globale - quasi la metà dei pazienti non trae alcun beneficio dal primo farmaco prescritto, innescando un lungo processo di tentativi ed errori che può protrarsi per mesi. Un gruppo di ricerca internazionale composto da scienziati tedeschi, svedesi e danesi ha ora sviluppato un approccio genetico innovativo che potrebbe trasformare radicalmente questo scenario, permettendo ai medici di identificare fin dall'inizio quale farmaco funzionerà meglio per ciascun paziente.
Il metodo si basa sui cosiddetti punteggi di rischio poligenico (polygenic risk scores, PRS), strumenti bioinformatici che analizzano il DNA di una persona per valutare come le variazioni genetiche individuali possano influenzare la risposta ai farmaci. Dalla mappatura del genoma umano completata nei primi anni Duemila, gli scienziati hanno identificato migliaia di piccole variazioni nel DNA associate a diverse condizioni di salute. Gli esseri umani possiedono circa 20.000 geni, ciascuno esistente in molteplici versioni chiamate alleli, alcuni dei quali correlati a una maggiore probabilità di sviluppare specifiche patologie. I punteggi poligenici combinano gli effetti di numerose variazioni genetiche per stimare il rischio individuale per determinate condizioni cliniche.
Il Professor Doug Speed del Centro per la Genetica Quantitativa e Genomica dell'Università di Aarhus in Danimarca, coautore dello studio, ha trascorso gli ultimi dieci anni perfezionando l'analisi di dati genetici complessi. Come spiega lo stesso ricercatore, "molte malattie sono causate da migliaia di variazioni distribuite su tutto il genoma, rendendo la predizione estremamente complessa". Speed ha già sviluppato modelli PRS per diversi disturbi psichiatrici – tra cui schizofrenia, ansia, disturbo bipolare e depressione – tutti utilizzati in questa nuova ricerca. La scoperta che questi punteggi possano predire anche la risposta ai farmaci rappresenta, secondo Speed, "un risultato sorprendente e un passo avanti significativo".
La metodologia impiegata nello studio sfrutta i dati del Registro Gemellare Svedese, il più vasto database di questo tipo al mondo. Il Professor Fredrik Åhs del Dipartimento di Psicologia e Servizio Sociale dell'Università Mid Sweden, primo autore della ricerca, ha identificato 2.515 individui nel registro ai quali erano stati prescritti farmaci per depressione o ansia. Poiché i gemelli condividono DNA quasi identico, i modelli che emergono costantemente tra coppie di gemelli tendono a indicare cause genetiche. Analizzando quali farmaci erano stati utilizzati, se i pazienti avevano cambiato prescrizione e come era progredito il trattamento, i ricercatori hanno potuto dedurre quali medicinali risultassero più efficaci.
Questo approccio rappresenta un cambio di paradigma rispetto alla tradizionale pratica psichiatrica. Attualmente, la scelta del farmaco antidepressivo o ansiolitico si basa principalmente sull'esperienza clinica e su un processo per tentativi, con conseguente perdita di tempo prezioso e possibili effetti collaterali. Un singolo test genetico potrebbe invece consentire di stimare fin dall'inizio quali farmaci abbiano maggiori probabilità di funzionare per uno specifico paziente, accelerando notevolmente il percorso verso il benessere.
Va sottolineato che i punteggi poligenici non diagnosticano i disturbi mentali, ma stimano la probabilità di svilupparli. La loro applicazione alla predizione della risposta terapeutica rappresenta quindi un'estensione innovativa della loro funzione originaria. Tuttavia, come ogni ricerca seria, anche questo studio presenta alcune limitazioni metodologiche che gli stessi autori riconoscono apertamente. I dati sulla risposta dei pazienti ai diversi farmaci erano basati sulle prescrizioni effettuate, non su annotazioni cliniche dettagliate, rendendo impossibile distinguere con certezza se un cambio di farmaco fosse dovuto a effetti collaterali, mancanza di remissione dei sintomi o altri fattori.
Inoltre, l'analisi è stata limitata a una finestra temporale specifica, escludendo potenzialmente alcune prescrizioni precedenti. Questo potrebbe aver influenzato il numero di individui che nello studio risultavano aver ricevuto un solo farmaco, alcuni dei quali potrebbero aver assunto altri medicinali prima del periodo analizzato. Åhs sottolinea che i risultati sono comunque coerenti con altri studi basati su valutazioni cliniche dirette, ma riconosce la necessità di studi clinici prospettici per confermare definitivamente l'utilità pratica dell'approccio.
L'ambizione del gruppo di ricerca va oltre la semplice analisi genetica. Come afferma Åhs, "siamo interessati anche a esplorare biomarcatori biologici. L'obiettivo a lungo termine è sviluppare un test economico ed efficace che permetta di alleviare la sofferenza delle persone molto più rapidamente". Questo potrebbe includere l'analisi di marcatori molecolari nel sangue o in altri fluidi biologici, combinati con i dati genetici per aumentare ulteriormente l'accuratezza predittiva.
Le implicazioni di questa ricerca per la psichiatria personalizzata sono notevoli. Se confermata in trial clinici controllati, la tecnologia dei punteggi poligenici potrebbe trasformare la prescrizione di psicofarmaci da un processo empirico a uno basato su evidenze molecolari individuali. Ciò significherebbe non solo risposte terapeutiche più rapide, ma anche una riduzione degli effetti collaterali dovuti a farmaci inefficaci e un miglioramento complessivo della qualità di vita per milioni di persone affette da disturbi mentali. I prossimi passi della ricerca prevedono il passaggio dalla validazione su database genetici esistenti alla sperimentazione clinica diretta, un percorso necessario per trasformare questa promettente scoperta scientifica in uno strumento diagnostico utilizzabile nella pratica medica quotidiana.
