All'inizio: la fine
Questa seconda avventura intersiderale incomincia molto male. Le scene iniziali ci presentano una Normandy SR-1 in difficoltà. È stata presa d'assalto da un macchinario dalle dimensioni omeriche, fatto di pietra e di metallo, che vomita laser sulla piccola imbarcazione del comandante Sephard. La nave, già conosciuta dai giocatori, esplode in mille pezzi e comincia la sua lunga picchiata verso un pianeta vicino. Shepard è considerato morto, ma Cerberus, un'entità dalle attività indefinite, recupera il suo corpo grazie a nuove tecnologie bioetiche e riesce a rigenerarlo dopo due anni di esperimenti.
Il ritorno del grande guerriero sarà una sorpresa anche per i suoi colleghi e compagni. Cerberus affida a Shepard una missione delicatissima. Appena uscito dal coma, eccolo sulle tracce di una razza aliena conosciuta come i Collettori. Dopo i mietitori, lo studio BioWare continua a sfornare contadini dello spazio. Per raggiungere i suoi scopi, la modesta società spaziale gli affida una nuova nave e un nuovo equipaggio. Si riscopre così la Normandy SR-2, completamente identica alla precedente, tranne per la disposizione e le decorazioni degli interni, modificate da Valérie Damido.
Il primo e unico obiettivo del nostro capitano è quello di arruolare personalità adatte alla sua squadra d'assalto. Ritroviamo dei personaggi già conosciuti come Garrus o Tila, ma BioWare ce ne propone altri come Samara e Subject Zero, dai poteri biotici illimitati o Jack, una ragazza diventata assassina sanguinaria a causa delle esperienze vissute in passato. Troviamo anche alcuni componenti del personale di Cerberus: Miranda, la bella brunetta maliziosa e Jacob. Non cercate di dormire assieme a lui, potrebbe essere compromettente per le vostre relazioni. Infatti tutto si incentra sulla storia, così come sulle interazioni con l'ambiente e sulle scelte del giocatore.