Nel 1999 Shinji Mikami ebbe l'idea di un nuovo capitolo di Resident Evil, ma con delle dinamiche d'azione differenti. Il progetto fu affidato a Hideki Kamiya che per la prima volta ideò un sistema di telecamere dinamico e degli scenari mobili e quindi non prerenderizzati. Inoltre gli scenari ricalcavano un'atmosfera gotica, grazie allo spunto di un viaggio in Europa condotto dal team di sviluppo.

Il risultato iniziale era esaltante, ma si allontanava drasticamente dalla matrice originale del mondo di Resident Evil. Così il director Mikami diede vita ad un nuovo titolo slegato dal brand Resident Evil e nacque Devil May Cry, ma come si dice… questa è un'altra storia.

Resident Evil 4 fece tesoro delle idee del progetto iniziale e nel 2005 la serie subisce un deciso cambio di rotta. Si tratta di una vera e propria rivoluzione, un netto passaggio dal survival horror ad un action horror: meno risoluzione di enigmi dunque a favore di un'esperienza più frenetica e veloce. Inoltre il giocatore, che vestirà qui i panni di Leon Kennedy, dovrà fare i conti con una nuova minaccia: il parassita Las Plagas, in grado di rendere più violenti e incredibilmente forti i soggetti infettati.

Il gioco come detto è un punto di svolta, in grado come pochi altri di spaccare in due l'opinione di pubblico e critica. Da una parte infatti molti "puristi" della serie criticano ancora oggi il quarto capitolo, reo di aver snaturato la saga e tutto ciò che essa aveva significato fino a quel momento. L'altra faccia della medaglia mostra invece come Resident Evil 4 sia a tutti gli effetti uno dei giochi più influenti di sempre… Basti dire che Ricky Cambier – designer per conto di Naughty Dog – abbia citato il gioco come una delle maggiori ispirazioni per The Last of Us.

Gli eventi narrati hanno luogo nell'autunno del 2004, quando l'ex poliziotto Leon Kennedy riceve l'incarico di trovare e portare in salvo Ashley, figlia del presidente degli Stati Uniti rapita da un misterioso gruppo filoterroristico. Leon dovrà inoltre fare i conti con la setta degli Iluminados, coinvolta nella diffusione del nuovo parassita.